女性更易患阿尔茨海默病机制发现

美国斯克里普斯研究所和麻省理工学院科学家发现了阿尔茨海默病分子病因的线索，或可解释为什么女性患这种疾病的风险更高。研究成果近日发表在《科学进展》杂志上。


研究人员发现，在女性患者大脑中，一种特别有害的、化学修饰形式的炎症免疫蛋白——补体C3的水平要高得多。此外，雌激素水平在更年期下降，通常可防止这种形式的补体C3的产生。


研究人员表示，补体系统成分的化学修饰有助于驱动阿尔茨海默病，至少可部分解释为什么这种疾病主要影响女性。


新研究或发现了这种神经退行性疾病的生化和分子事件，包括形成修饰型补体C3的化学反应，也就是蛋白质S—亚硝基化过程。研究人员之前发现了这种化学反应，当一氧化氮（NO）相关分子与特定氨基酸蛋白质构建块上的硫原子（S）紧密结合，形成经过修饰的“SNO 蛋白质”时，就会发生这种化学反应。NO等小原子簇对蛋白质的修饰在细胞中很常见，通常会激活或停止目标蛋白质的功能。由于技术原因，S—亚硝基化比其他蛋白质修饰更难研究，研究人员怀疑这些蛋白质的“SNO风暴”可能是导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的关键因素。


在新研究中，研究人员使用检测S—亚硝基化的新方法来量化人类大脑中修饰的蛋白质。在40个死后大脑中，研究人员发现了1449种不同的S—亚硝基化蛋白质。在最常以这种方式修饰的蛋白质中，有几种已知与阿尔茨海默病有关，包括补体C3。引人注目的是，与男性阿尔茨海默病大脑相比，女性阿尔茨海默病大脑中S—亚硝基化C3（SNO-C3）的水平高出6倍以上。


为什么SNO-C3在患有阿尔茨海默病的女性大脑中更常见？长期以来一直有证据表明，女性雌激素在某些情况下具有脑保护作用。对实验室培养的人类脑细胞进行的实验支持了这一假设，表明SNO-C3随着雌激素水平的下降而增加，这是由于在脑细胞中产生NO的酶被激活所致。SNO-C3的这种增加会激活突触的小胶质细胞破坏。